摘要：目前，早期胃癌的治疗共识与争议并存。一方面，在符合适应证前提下，内镜治疗在安全性和预后方面均可以接受，且比手术治疗更加微创，是符合内镜治疗指征病人的首选方式；与进展期胃癌相比，早期胃癌的手术治疗在原发灶切除及淋巴结清扫范围方面有不同的要求；有经验及条件的中心可考虑选用腹腔镜或机器人等微创手术方式，这些现已达成业内共识。另一方面，如何提高临床分期的准确性，如何为符合内镜治疗扩大适应证的人群选择合理的治疗方式，如何处置内镜治疗切缘阳性的病人，怎样进行前哨淋巴结活检的探索以及保留功能手术的研究，如何应对我国现状下的早期胃癌治疗等仍存在争议。总体而言，早期胃癌的治疗模式呈现多元化，向精准靠近，内镜与微创手术的结合可能是今后早期胃癌治疗发展的热点。
近年来，我国早期胃癌的发病率正逐年提高，而以腹腔镜及内镜为代表的临床诊治技术的进步也正逐渐改善早期胃癌的疗效。目前，早期胃癌的治疗共识与争议并存。本文将结合目前现状就相关问题进行探讨。
01早期胃癌的定义及特点
年，日本内镜学会最早提出早期胃癌（earlygastriccancer，EGC）的概念，即指肿瘤局限于黏膜层或黏膜下层，不论淋巴结转移与否。同年6月，日本胃癌研究会制订的《胃癌处理规约》中纳入了此概念。医院的胃癌诊治例数为日本之最，—年间胃癌手术病人例，其中例（17.7%）被证实为EGC，包括例同时性多发EGC。之后，日本EGC发病率从20世纪50年代的约2%逐渐增长到20世纪80年代的30%，即伴随着诊断技术的发展而增长。20世纪50年代，EGC往往是在因良性溃疡行胃切除术的标本中偶然发现的，随着年引进胃内照相机，年实施普查及年应用气钡双重造影技术，EGC的诊断率逐步提升，而年临床投入使用胃十二指肠纤维镜，以及年实现经纤维镜行组织活检，更是给EGC的诊断率带来了质的提高。EGC的概念提出后在临床广为应用并延续至今充分说明其具有合理性，定义本身与TNM分期系统中的Ⅰ期胃癌不尽相同。“不论淋巴结转移与否”是临床诊断水平的写实，因EGC的淋巴结转移在其概念提出时没有满意的诊断方法（如果有，定义可能会不同），而现今仍是如此。此定义范围内的EGC病人是胃癌人群中预后最好者，5年存活率达90%以上。但也同时反映出EGC中仍有一部分病人尚难获得治愈，其中淋巴结转移无疑是主要的高危因素，而肿瘤浸润深度、大小、病理学分化类型及脉管癌栓、神经侵犯以及相关治疗的合理性等也都有一定相关性。
随着人们健康意识的提高以及癌症筛查的推广，EGC的检出率逐年提高。日本和韩国较早实施了基于本国人群的胃癌常规筛查，日本EGC的检出率于年达到49.7%，而韩国已由年的57.6%提升至年的61.0%。我国EGC筛查工作开展并不理想，但是近年临床EGC的检出率增加的趋势也较为明显，根据中国胃肠肿瘤外科联盟近3年的数据，我国外科诊治胃癌人群中EGC的检出率已接近20%。而临床诊治技术的不断提高正在进一步改善着EGC的疗效，此领域的研究重点已倾向于更加注重病人的生活质量，在保证长期存活率的前提下力争微创。治疗方式趋于多元化，逐步向个体化靠近。在传统胃癌开放手术基础上，原发灶切除及淋巴结清扫的要求都进行了改良，缩小了手术范围；保留功能手术也相继被提出，以期进一步改善病人生活质量。随着腹腔镜技术在胃癌治疗中应用的普及，原EGC开放手术的各种术式基本均可在腹腔镜下完成。与此同时，以内镜黏膜切除术（endoscopicmucosalresection，EMR）、内镜黏膜下剥离术（endoscopicsubmucosaldissection，ESD）为代表的内镜治疗技术的出现进一步推动了EGC治疗方式的发展。
02
EGC的治疗
2.1内镜治疗
EGC淋巴结转移率低，原发灶相对局限，加之内镜相关技术随着科技发展的不断进步使内镜治疗成为可能。同时，内镜下钳夹及气囊的应用为解决手术过程中的出血、穿孔以及术后狭窄提供了重要手段，为其临床应用进一步提供了技术支持和物质保障。因此，内镜治疗EGC是发展趋势所在。
2.1.1EGC内镜切除适应证
年日本消化器内视镜学会（JapaneseGastroenterologicalEndoscopySociety，JGES）联合日本胃癌学会（JapaneseGastricCancerAssociation，JGCA）共同发布的《早期胃癌内镜黏膜切除术和黏膜下剥离术治疗指南》将内镜切除的适应证分为绝对适应证和扩大适应证。绝对适应证为：无溃疡形成、局限于黏膜层（cT1a期）的直径＜2cm的分化型肿瘤，不区分大体分型。扩大适应证为：（1）无溃疡形成、局限于黏膜层（cT1a期）的直径＞2cm的分化型肿瘤。（2）有溃疡形成、局限于黏膜层（cT1a期）的直径＜3cm的分化型肿瘤。（3）无溃疡形成、局限于黏膜层（cT1a期）的直径＜2cm的未分化型肿瘤。考虑以上3种情况，在不存在脉管癌栓时，满足淋巴结转移的可能性非常低，因此，作为扩大适应证。指南中也强调以上适应证是基于病例分析或病案报道，虽科学证据不够严谨，但仍推荐使用。由于缺少足够ESD术后预后的相关证据，对于扩大适应证的标准治疗方式仍是手术切除，故目前正在进行对这部分病人行ESD切除的前瞻性研究。日本胃癌学会公布的第4版《日本胃癌治疗指南》在内镜治疗的绝对适应证与相对适应证方面的内容与《早期胃癌内镜黏膜切除术和黏膜下剥离术治疗指南》相同。
欧美国家和地区的EGC发病率较低，因此，其内镜治疗仍缺少相关循证医学证据，目前EGC内镜治疗的相关研究结果主要基于日本相关研究的数据。欧洲的ESMO-ESSO-ESESSO-ESTRO指南在内镜切除的适应证方面完全采用了日本胃癌学会推荐的内镜治疗的绝对适应证。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中对内镜下切除的指征规定为：直径≤2cm，病理学检查提示为高分化或高中分化，未侵及黏膜下层，脉管癌栓（-），肿瘤侧缘与底侧边缘明确的病人。强调ESD较EMR有更好的根治性，但技术和设备的要求更高，穿孔风险也相对较高。
2.1.2EGC内镜切除安全性及预后
内镜手术后的主要并发症为出血和穿孔。来自日本的一项全国性数据库的统计结果显示，ESD相关整体并发症发生率为4%。而系统检索Pubmed中—年例EGC内镜治疗的研究数据显示，ESD术后出血发生率约为6.5%（3.1%～15.6%），穿孔的发生率约为3.2%（1.2%～4.8%）。EMR术后出血的发生率与ESD相似，但穿孔发生率略低于ESD。来自日本的有关EGC预后方面的全国性调查数据显示，通过内镜切除达到根治性治疗的符合绝对适应证和扩大适应证的EGC病人的5年无病存活率分别达到99.9%和99.7%。近期的一项系统分析显示，EGC内镜治疗组的术后并发症发生率显著优于手术组（相对危险度=-0.08，95%CI-0.10～0.05，P＜0.05），两组围手术期病死率差异无统计学意义。内镜治疗组与手术治疗组相比，3年、5年总存活率及复发率差异均无统计学意义。
共识一：依据目前现状，在符合适应证前提下，内镜治疗EGC已被广泛认可，在安全性和预后方面均可以接受，且较手术治疗更加微创。因此，对于符合内镜治疗指征与条件的病人应首选内镜治疗。
问题一：诊断的准确性是保证EGC内镜治疗疗效的前提。传统的影像学手段鉴于自身分辨率的局限性以及胃壁的结构特点，难以很好地判断是否存在黏膜下层侵犯。《早期胃癌内镜黏膜切除术和黏膜下剥离术治疗指南》推荐采用常规胃镜进行T分期，存在分期困难时可采用超声胃镜进行分期。然而，一项纳入20项研究共计例EGC病人的系统综述提示，超声内镜区分T1a期与T1b期的敏感度仅为0.87（95%CI0.81～0.92），特异度为0.75（95%CI0.62～0.84）。因此，如何进一步提高EGC诊断准确率是现存问题之一，仍有待于进一步探索。
问题二：如何对待内镜治疗扩大适应证的人群是目前面临的另一个问题。日本胃癌学会提出内镜治疗扩大适应证旨在使更多病人获益，而其确切疗效目前仍在探索中。一项纳入13项研究的系统综述提示，对于扩大适应证的病人人群，其整块切除率（93.6%vs.97.0%，P＜0.）及根治性切除率（82.4%vs.94.0%，P＜0.0）均显著低于绝对适应证人群，但是两组病人的长期存活率差异无统计学意义（P=0.37）。来自韩国的一项回顾性研究通过倾向得分匹配法匹配了对符合内镜治疗扩大适应证选择手术或者内镜治疗的病人。研究发现两组病人的总存活率及肿瘤特异性存活率差异均无统计学意义，但手术组的5年无复发存活率优于内镜治疗组（96.7%vs.92.7%，P＜0.）。进一步比较病人的复发模式可见两组在淋巴结转移率及远处转移率方面差异无统计学意义，但内镜治疗组的异时性转移率显著高于手术组。这一结果提示内镜治疗扩大适应证病人人群的复发模式以局部复发为主，因此在保证足够切缘，且术后规律地进行内镜复查的前提下，内镜治疗对于扩大适应证病人可能是一个更佳的选择。但也有研究提示，与绝对适应证病人相比，扩大适应证病人有更高的淋巴结转移率。
近期来自日本的全国性多中心研究JCOG的结果提示对于cT1期扩大适应证的病人行ESD安全有效。该研究共入组例临床分期为cT1aN0，未接受术前治疗，无溃疡或有溃疡但病灶直径＜3cm的单发肠型胃癌病人。若ESD未达到根治性切除则追加手术。结果显示ESD完整切除率达99.1%，例（28%）病人因未达到根治性切除而追加手术治疗，整体的5年总存活率达97.0%。这一研究结果证实，可以将ESD作为符合扩大适应证的肠型胃癌病人的标准治疗。日本的另外一项多中心研究JCOG/的结果也值得期待。笔者建议针对扩大适应证病人的内镜治疗应在临床试验的背景下，由经验丰富的中心选择性开展。
问题三：内镜治疗切缘阳性的处置尚无定论。《早期胃癌内镜黏膜切除术和黏膜下剥离术治疗指南》对内镜术后的根治性作出规定。对于病理学类型主要为分化型，且切缘阳性或可疑阳性为惟一非根治性因素时，指南推荐可选择再次行ESD切除、手术治疗、热疗或严密随访，而不同的治疗选择涉及到并发症风险、生活质量以及肿瘤根治性的差异，究竟哪种方式最优尚无定论。笔者认为在与病人充分沟通每种治疗手段的优劣、评估病人的个人倾向后，采用共同决策模式或许是当前解决这一问题的最佳手段。
对于含有其他非根治性因素切缘阳性的病人，由于存在较高的淋巴结转移风险，故指南推荐行手术切除。然而对这一部分病人的治疗策略也值得进一步探讨。一方面在笔者中心进行补救手术的病人中，术后病理学检查未见癌细胞的情况并不少见；另一方面这部分适应证内病人的淋巴结转移率往往≤3%。常规的手术方式给少数病人带来生存获益的同时可能让更多的其他未发生淋巴结转移的病人承担了额外的手术风险。因此，笔者认为手术补救切除的方式值得商榷。EGC淋巴结转移的诊断应是当务之急。
2.2手术
EGC的手术治疗始于传统开放手术，起始阶段因存在对EGC的诊断及认识方面的问题，没有强调手术方式。如前述20世纪50医院的EGC都是通过良性溃疡手术病理学检查偶然发现的。后来随着诊断方法的演进，对于EGC认识的逐步加深，改良的手术方式相继被提出，对于原发病灶切除范围及淋巴结清扫的要求不再等同于进展期胃癌，而功能保留手术逐渐受到临床重视。加之腹腔镜等技术的开展与应用，EGC的手术治疗方式现在已成为EGC领域的研究热点之一。
现各指南均推荐对于超出内镜切除适应证范围的EGC行手术治疗，手术方式及切除范围的描述不尽相同。第5版NCCN指南中指出对于T1b~T3期须行充分胃切除以获得阴性病理学切缘（大体肿瘤切缘≥4cm），然而在淋巴结清扫范围方面未做特殊规定。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南则指出对于不满足内镜切除适应证的T1期病人须考虑手术切除，但对原发灶切缘未做明确规定（原文描述：对于ⅠB~Ⅲ期的病人，若肉眼可见肿瘤上界距胃食管结合部距离5cm；对于弥漫性胃癌病人，距离8cm，可行次全胃切除，否则行全胃切除。对于T1期病人则切除范围小于此范围）。而淋巴结清扫范围可考虑适当缩小，推荐采用D1+α或D1+β的清扫范围，并且提出前哨淋巴结检测未来可能会改变淋巴结清扫范围。而第4版《日本胃癌治疗指南》规定对于T1期的病人，需要保证2cm的安全切缘，对于边界不清的肿瘤，须行术前内镜标记：（1）cT1N+病人推荐行标准D2根治手术。（2）cT1bN0病人，若直径≤1.5cm行D1根治术，反之则行D1+根治术。（3）cT1aN0病人，若不满足内镜切除绝对适应证，则推荐行D1手术。而腹腔镜手术已被第4版《日本胃癌治疗指南》推荐为远端EGC的标准治疗选择。
共识二：EGC手术治疗方式不同于进展期胃癌，在原发灶切除及淋巴结清扫范围方面有不同的要求，应予注意。具备经验及条件的中心可考虑选用腹腔镜、机器人等微创手术方式。
问题四：注重功能保留手术的开展及研究。EGC预后好，因此，在保证长期生存的同时尽可能保留正常胃组织已经引起临床重视。保留功能胃切除术，如胃部分切除术、近端胃切除术及保留幽门胃切除术（pylorus-preservinggastrectomy，PPG）等主要目的是为了改善病人远期术后功能与生活质量。同时腹腔镜与内镜双镜联合治疗方式（laparoscopicendoscopiccooperativesurgery，LECS）也已拉开在EGC中应用研究的序幕。日本和韩国由于EGC病例较多，此方面的研究开展较早，其中一些术式已经进入到大规模临床试验的验证阶段，如KLASS04及KLASS05就是针对PPG和近端胃癌双通路手术的RCT研究（NCT，NCT）。而第4版《日本胃癌治疗指南》已推荐对于符合适应证的病人可考虑行保留功能的胃切除术。因此，临床医生应在把握适应证的前提下注重学习与开展胃功能保留手术，争取给病人带来更多生活质量的获益。
问题五：关于前哨淋巴结检测。探索准确可行的前哨淋巴结检测方法无疑是EGC治疗获得进一步发展的前提，其直接影响分期的准确性。目前，胃癌前哨淋巴结检测的示踪方法主要分为核素示踪和染色剂示踪（如异硫蓝、吲哚菁绿、纳米碳等）两大类。日本前期在此方面的两项前瞻性多中心研究的不同结局说明在前哨淋巴结检测的临床应用中示踪选择及操作流程等方面尚有待进一步验证。而功能保留手术应依据于淋巴结诊断来开展。因此，进一步提高前哨淋巴结检出率是EGC的关键议题。我国目前在此领域的研究及经验较少，相信随着EGC病例数量的不断增长，此领域的相关研究定会受到更多重视。
问题六：如何应对我国目前状况下EGC的治疗。我国人口基数大，胃癌诊疗中心多，条件及水平不一。EGC的治疗方式在目前多元化的现状下可谓机遇伴随挑战，对于诊治水平的要求相应更高。胃癌领域的医务工作者应熟识当前EGC诊治规范，根据各自中心诊疗条件与经验的实际状况，结合病人具体情况，在充分沟通的基础上，本着“合理治疗、预后为先”的原则给予相应治疗或意见。另外，须注意的是，如遇到符合遗传胃癌综合征的病人须区别对待。
综上所述，近年来EGC的治疗模式呈现多元化，向精准靠近，共识与问题并存，给临床诊疗带来了更多契机和相应更高的要求。内镜及微创手术等治疗方式呈拓展趋势，二者的结合可能是今后EGC治疗发展的热点。目前状况下治疗选择须因地制宜，根据医患双方的实际条件予以谨慎对待、合理处置。
转自：中国实用外科杂志
